心肌人造植物纤维化是比较多的肾脏患病不良的继发性的根本的因素，现阶段或缺间接重视成人造植物纤维肿瘤细胞的特性医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既具体分析了心肌纤维棉化的奔驰e敞篷疾患机理，还察觉好几个款已获准食用的药物的新的用途，为哪一难处带动了突破点性克服方法。

钻研报告

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中活性朋友增高

研究通过S-亚硝基化修饰语淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌人体细胞中未查测到，拥有内在设计喜欢的人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是呈现起源。一种遇到首度明显SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特情人呈现蛋白质，为措施设计重设关键靶点。

图1 SNO-PKM2在心房人造纤维化过程中 中增大

02、表达位点

Cys49和Cys326是最为关键的用途位点

可以实现色谱仪色谱-并联电路图质谱定量分析，有目的签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现要素位点。基本功能检验出现，沉默无言内源性PKM2后，可以实现抒发方法Cys49/326S双变异体（MUT）可全阻挡AngII介导的SNO-PKM2增大，并调节CFs激话圆形标志物α-SMA抒发方法，且不反应基线情况下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03工作因素

SNO-PKM2调控PKM2抗逆性控制CFs激活卡

构造数据分析显现Cys49和Cys326隶属于PKM2促使构造域，表达后随便减小PKM2酶抗逆性，影响其高抗逆性四聚体构造（双变异体可恢复如初）。功效模块上，SNO-PKM2实现阻止PKM2，造成糖酵解不畅、磷酸戊糖路径激活开通的新陈代谢重编译程序，一同产生线粒体耗氧率减小、ROS身高、膜电势差丢了，结果持续推进CFs分裂繁殖及向肌成黏胶纤维结构分解。心衰的人心肌结构中PK酶抗逆性明显低过供体，校验了这些功效模块调整。

图3 SNO-PKM2促使肾脏成人造纤维素上皮组织向肌成人造纤维素上皮组织多样性

04、大分子规则

GSN依懒路经驱动器线粒体过头裂变

在免疫检测共沉淀物中切合质谱研究分析，淘汰出与PKM2相护角色的凝溶胶蛋清（GSN）为管理处上游碳原子。实验操作印证，AngII刺激到后，PKM2与GSN切合消减，GSN与驱动力有关系蛋清1（DRP1）切合提高。工作机制上，SNO-PKM2在消减PKM2四聚化，增加GSN，带动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，引起线粒体过度紧张分列，进而解锁CFs。敲低GSN或克制CaMKII可阻隔该历程，逆袭合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖关系性手段介导DRP1的线粒体转位

5、人体检验

PKM2敲除严重纤维材料化，突然变化体可挽回

引入CFs非特异聊天PKM2條件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后挖掘：cKO小鼠小心肝抽缩/舒张功用严重（EF、FS大幅度降低，E/E’提升），心肌肥大、胶原岩浆岩明显扩大，核实CFs中PKM2损坏增多纤维板化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双突然变化体后，下列病理学表型均明显不可逆转，而转染天然的型PKM2暂无特效，时候心肌团队中SNO-PKM2层次、线粒体分裂主义情况找回常规。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠情况大脑肥大和大脑玻纤化

06、改善竟争力

mitapivat药量根据性消除纤维素化

身体外实验报告室出现，mitapivat分子量依懒性身高PKM2抗逆性，拉低玻璃棉纤维化logo物体现；身体实验报告室中，TAC小鼠会给予mitapivat（10/50mg/kg，日均俩次）后，心脏，十分重要性能、心肌肥大及玻璃棉纤维化均可观增强（P<0.0001），高分子量更易EF、FS介于合适质量。然而，mitapivat相辅相成以防（TAC后直接给药）和中药治疗（TAC后2周给药）角色，且无非常明显肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预整理解决了TAC诱导性的心肌棉纤维化和精力衰退

本文个人总结

本学习初次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌黏胶人造氯纶化”的齐全规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，采用减弱其活力性与四聚化、干涉GSN互为用处，安装驱动DRP1介导的线粒体过量裂变，既定系统解锁CFs。PKM2系统解锁剂（尤其要是mitapivat）可抑制此病理环路，有效地缓解放松黏胶人造氯纶化。mitapivat已将建临床护理试验软件，应急性明确化，可能快速的力促至心肌黏胶人造氯纶化临床护理试验学习，为这种缺乏性靶向药物冶疗的疾患出具新策略。

拜谱总结

该科学研究首个阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）根据GSN-DRP1环路驱动软件线粒体过重分化，最中促活心肌成玻纤细胞膜造成心肌玻纤化；FDA应用食用的药物mitapivat可根据促活PKM2阻挡该环路，为心肌玻纤化能提供新缓解营销策略。

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参阅医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.