在癌症免疫系统力中药治疗教育领域，淋巴腺细胞膜刺激人类基因3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的3、大免疫系统力定期检查站，其效果调节作用逻辑长年悬而未决。以往研究分析异常于缺泛直接的卫星信号读数和配体效果的引起争议，没有展现LAG3如何才能凭借配体组合开启治理和改善性效果。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，用泛素化淡化组学与玄妙度蛋白酶质组学的深度1结合，第一次作图了LAG3更改密码的动态图片淡化图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体通过启用LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵敏性度泛素化装饰组学的技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体组合诱骗LAG3的高效泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化提高LAG3功能表

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，揭露了泛素化能够 区域位阻破碎膜相结合、挥发仰制移动信号的分子结构方式。

图2 泛素化以不依赖症蛋白酶蛋白质水解的行为调控LAG3实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3连接方式酶的双从调节作用

利用TurboID毗邻标出高蛋白质组学技术设备（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和促使系统

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

两栖动物三维模型与临床实验转化成交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的患儿T肿瘤细胞衰退标签TOX偏态调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肝癌免疫抗体根治中的潜在性的海洋生物标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本深入分析能够 泛素化掩盖组学绑定日常动态数据信息电开关、淀粉酶质组学分析E3相连接酶网，设计论述了LAG3提高的原子思想。这种科学研究成果不单为抗体细胞检测点规则深入分析提高了两组学合并的技术应用模具，比较靶点泛素化信号通道的食用的制剂开拓及病人等级方式打下了原子框架。未来发展，真对泛素化信号通道的食用的制剂选择或变革型抵抗能力开拓，一般冲破当前抗体细胞检测点辽法的没有响应瓶颈问题，为精准脱贫癌肿抗体细胞治疗方法加入新动量。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸钝化回归系类遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

可以参考论文毕业论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014